Die juvenile Depletion von Mikroglia verringert die Orientierung, jedoch nicht die hohe Ortsfrequenzselektivität bei Maus V1

May 28, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 12779 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Mikroglia enthalten mehrere Mechanismen, die die synaptische Landschaft während der postnatalen Entwicklung formen. Ob die durch Mikroglia vermittelten synaptischen Veränderungen die entwicklungsbedingte Verfeinerung neuronaler Reaktionen in sensorischen Kortizes widerspiegeln, ist jedoch nach wie vor wenig verstanden. Im postnatalen Leben unterstützt die Entwicklung einer erhöhten Orientierung und räumlichen Frequenzselektivität neuronaler Reaktionen im primären visuellen Kortex (V1) die Entstehung einer hohen Sehschärfe. Hier verwendeten wir den Inhibitor des Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) PLX5622, um Mikroglia bei Mäusen während der Jugendperiode, in der eine erhöhte Orientierung und Ortsfrequenzselektivität auftritt, schnell und dauerhaft abzubauen. Erregende und hemmende Abstimmungseigenschaften wurden gleichzeitig mithilfe der Multiphotonen-Kalziumbildgebung in Schicht II/III von Maus V1 gemessen. Wir fanden heraus, dass die Mikroglia-Depletion im Allgemeinen die evozierte Aktivität erhöhte, was wiederum die Orientierungsselektivität verringerte. Überraschenderweise waren Mikroglia für die Entstehung hochräumlich abgestimmter Reaktionen nicht erforderlich. Darüber hinaus störte die Mikroglia-Depletion die kortikale Binokularität nicht, was auf eine normale Tiefenverarbeitung schließen lässt. Zusammengenommen zeigt unsere Feststellung, dass Orientierung und hohe Ortsfrequenzselektivität in V1 durch Mikroglia unterschiedlich unterstützt werden, dass Mikroglia eine normale sensorische Verarbeitung erfordern, wenn auch selektiv.

Über mehrere sensorische Systeme hinweg steuert die Erfahrung die funktionelle Reifung neuronaler Schaltkreise in Phasen erhöhter Plastizität, die als kritische Perioden bekannt sind1,2,3,4,5. Abnormale Erfahrungen während dieser jugendlichen Zeitfenster können die sensorische Kodierung und Wahrnehmung bis weit ins Erwachsenenalter hinein stören6,7,8,9,10,11,12,13,14,15. In-vivo-Bildgebungsstudien synaptischer Wirbelsäulen zeigen, dass kritische Perioden mit vorübergehenden Veränderungen der Wirbelsäulenstabilität zusammenfallen16,17,18. Wichtig ist, dass sensorischer Mangel in kritischen Phasen zu strukturellen Veränderungen an Synapsen führt, von denen angenommen wird, dass sie eine funktionelle Neuorganisation widerspiegeln16,17,19,20,21. Daher könnten Zelltypen, die die Synapsenstruktur regulieren, eine wichtige Rolle bei der Verfeinerung der funktionellen Eigenschaften sensorischer Schaltkreise spielen.

Mikroglia spielen mehrere Rollen bei der Gestaltung der Gehirnschaltkreise von Jugendlichen und Erwachsenen21,22,23. Während der Entwicklung wurde gezeigt, dass Mikroglia die synaptische Konnektivität durch Synapseneliminierung24,25,26,27,28,29, Wirbelsäuleninduktion30 und Trogozytose31 verändern. Bei Erwachsenen dämpfen Mikroglia die Aktivität kortikaler Schaltkreise durch Gi-abhängige Dynamik32 und durch die Umwandlung von extrazellulärem ATP in Adenosin33, ein starkes Hemmungsmittel für die neuronale Aktivität34. Die Beteiligung von Mikroglia an Synapsenmodifikationen und Schaltkreisaktivitäten legt nahe, dass sie möglicherweise an Mechanismen kritischer Perioden beteiligt sind. Zur Unterstützung erhöht die Eliminierung von Mikroglia mithilfe von Inhibitoren des Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R)35 sowohl die synaptische Konnektivität als auch die Erregbarkeit der Schaltkreise im primären visuellen Kortex (V1)36,37.

Es wurde angenommen, dass während der Entwicklung des visuellen Systems die Reifung der binokularen visuellen Verarbeitung Mikroglia-Mechanismen involviert. Im frühen postnatalen Nucleus geniculatum lateralis (LGN) treibt die Netzhautaktivität die Eliminierung übermäßiger binokularer Eingaben von der Netzhaut voran, was zu einer verstärkten Trennung augenspezifischer Sehbahnen führt38,39,40,41. Die Eliminierung von Synapsen durch Mikroglia ist an der Bildung retinaler Eingaben für LGN beteiligt26,27,28. Diese Studien liefern zwar starke Belege für die Rolle der Mikroglia bei der anatomischen Verfeinerung der Sehschaltkreise, gehen jedoch nicht auf die Funktion ein. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Deaktivierung von Komplementmechanismen die durch Mikroglia vermittelte Beschneidung der sich entwickelnden Netzhauteingänge zu LGN26 verhindert. Interessanterweise beeinträchtigt diese anatomische Störung bei LGN weder die Binokularität noch deren Plastizität stromabwärts in V142, was die Bedeutung der Beurteilung der Schaltkreisfunktion unterstreicht.

Über die Binokularität hinaus wurde die Rolle von Mikroglia bei der Gestaltung funktioneller Eigenschaften neuronaler Reaktionen, die ein scharfes Sehen unterstützen, wie Orientierung und Ortsfrequenzselektivität6,11,14,43,44,45,46,47,48, nicht untersucht. Im visuellen System zeigen orientierungsselektive Neuronen starke Präferenzen für die Orientierung länglicher visueller Reize1,43,49,50,51. Darüber hinaus reagieren Neuronen auf eine bestimmte räumliche Frequenz sich wiederholender visueller Muster1,43,50,51,52. Vor dem Öffnen der Augen weisen V1-Neuronen eine geringe Orientierung und räumliche Frequenzselektivität auf. In den Wochen nach dem Öffnen der Augen erhöhen Neuronen ihre Selektivität hinsichtlich der Reizorientierung und ihre räumlichen Frequenzpräferenzen verschieben sich hin zu feineren Reizen11,53,54,55,56,57. Die erfahrungsabhängige Verfeinerung dieser Abstimmungseigenschaften in V1 hängt stark mit den Wahrnehmungsgrenzen der Sehschärfe zusammen14,45,47,58,59,60.

Um den Beitrag der Mikroglia zur Verfeinerung und Aufrechterhaltung der visuellen Reaktionen zu bestimmen, führten wir nach einer langfristigen Erschöpfung der Mikroglia eine Zwei-Photonen-Kalzium-Bildgebung in V1 LII/III durch. Wir haben in jedem Auge nach mehreren Orientierungen und räumlichen Frequenzen gesucht, um die neuronale Selektivität zu charakterisieren51,61. Während eine Übererregbarkeit erwartet und beobachtet wurde, stellten wir zu unserer Überraschung fest, dass die Mikroglia-Depletion nur die Orientierungsselektivität verringerte. Im Gegensatz dazu stellten wir fest, dass die Entwicklung von Neuronen mit hoher räumlicher Frequenz trotz der Erschöpfung der Mikroglia auftrat. Darüber hinaus stellen wir fest, dass die Binokularität von V1-Neuronen unabhängig vom Überleben der Mikroglia ähnlich ist. Zusammengenommen liefern diese Daten überzeugende Beweise dafür, dass Mikroglia speziell für die Entstehung einer hohen Orientierungsselektivität in V1 erforderlich sind.

Bei erwachsenen Mäusen werden durch eine dreitägige Behandlung mit dem selektiven CSF1R-Inhibitor PLX5622 (1200 ppm im Futter) die meisten Mikroglia aus dem erwachsenen Gehirn eliminiert62. Wir wollten feststellen, ob bei Jungtieren vergleichbare Dezimierungsraten auftreten würden. Zu diesem Zweck entwöhnten wir P18-Mäuse und fütterten sie entweder mit Kontroll- oder PLX5622-Futter, bis wir Gehirne für die Immunfluoreszenzfärbung sammelten (Abb. 1A). Wir haben Mikroglia mithilfe der IBA1-Färbung sichtbar gemacht (Abb. 1B) und festgestellt, dass PLX5622 schnell > 99 % der Mikroglia aus juvenilem V1 ablöst (Abb. 1C). Wichtig ist, dass die fortgesetzte PLX5622-Diät bis weit ins Erwachsenenalter eine Mikroglia-Depletion von > 96 % aufrechterhielt (Abb. 1D).

Schnelle und anhaltende Depletion juveniler Mikroglia mit PLX5622-Chow. (A) Zeitleiste zur Beurteilung des Ausmaßes der Mikroglia-Depletion nach der Verabreichung von PLX5622-Chow. (B) Beispielbilder von P22-Gehirnschnitten, die nach der Kontroll- (oben) und PLX5622-Chow-Diät (unten) auf Iba1 gefärbt wurden. V1 wird rechts angezeigt. (C) Die Anzahl der juvenilen Mikroglia ist bei Mäusen, die mit PLX5622-Futter gefüttert wurden, um mehr als 99 % reduziert (Juvenile Control (4 Mäuse) = 142,5 ± 12,6 vs. Juvenile PLX5622 (4 Mäuse) = 1,5 ± 1,2, Welsch-t-Test: t = 11,2 , df = 3,1, p = 0,0015). (D) Eine fortgesetzte PLX5622-Behandlung hält die unterdrückte Anzahl erwachsener Mikroglia aufrecht (Erwachsene Kontrolle = 161,2 ± 8,9 vs. Erwachsene PLX6722 = 6,8 ± 2,8; Welsch-t-Test: t = 16,6, df = 6,0, p < 0,001). Fehlerbalken stellen das SEM dar

Die Verbesserung der Sehschärfe nach dem Öffnen der Augen fällt mit der Reifung der V1-Tuning-Eigenschaften zusammen11,47,59,63,64. Um die Rolle von Mikroglia bei der erfahrungsabhängigen Verfeinerung der V1-Abstimmung zu bestimmen, verwendeten wir Zwei-Photonen-Mikroskopie, um visuell hervorgerufene Kalziumsignale bei jugendlichen und erwachsenen Kontrollmäusen sowie bei erwachsenen Mäusen, denen PLX5622 verabreicht wurde, aufzuzeichnen (Abb. 2a). Zum Zeitpunkt der Aufzeichnung wurde den Mäusen eine Reihe visueller Reize präsentiert, die aus driftenden Gittern bestanden, die sich über 7 räumliche Frequenzen (0,015–0,96 cpd, logarithmisch beabstandet) und 12 Richtungen (0°–330°) erstreckten (Abb. 2b). Die Reize wurden randomisiert und jedem Auge zehnmal separat präsentiert. Hemmende Neuronen wurden basierend auf der Expression des rot fluoreszierenden Proteins tdTomato in Zellen identifiziert, die den vesikulären inhibitorischen Aminosäuretransporter (VGAT) exprimieren (Abb. 2c).

Reduzierte Orientierungsselektivität nach Mikroglia-Depletion. (a) Zeitleiste für die Zwei-Photonen-Bildgebung der Tuning-Eigenschaften bei normal aufgezogenen jungen und erwachsenen Mäusen (oben) und erwachsenen Mäusen, die ab P18 mit PLX5622-Futter gefüttert wurden (unten). (b) Versuchsaufbau zur Beurteilung der visuell hervorgerufenen Aktivität einzelner Zellen mithilfe von Driftgittern. (c) Eine beispielhafte Zwei-Photonen-Ansicht einer mit AAV-Syn-GCaMP6s injizierten transgenen VGAT-tdT-Maus V1. (d) Beispiel eines visuell hervorgerufenen Kalziumsignals für Reizpräsentationen durch das kontralaterale Auge bei erwachsenem V1. Die x-Achse ist nach Gitterrichtung organisiert. Die y-Achse wird durch zunehmende räumliche Gitterfrequenz organisiert. Dünne und dicke schwarze Linien repräsentieren Einzel- bzw. Versuchsdurchschnittskurven. Die blaue Linie stellt die gemittelten Reaktionen in verschiedene Richtungen bei der höchsten räumlichen Frequenz des Neurons dar. Diese versuchsgemittelte Spur wurde verwendet, um die Orientierungsabstimmungskurve und Orientierungsselektivität des Neurons zu generieren. (e) Die Orientierungsabstimmungskurve für das Beispielneuron in (d). (f, g) Einzelne Abstimmungskurven wurden um die bevorzugte Richtung verschoben und für jedes Tier gemittelt. (f) Die Populationsorientierungs-Tuning-Kurven für erregende Neuronen bei Jugendlichen (grau), Erwachsenen (blau) und Erwachsenen auf PLX5622-Chow (rot). (g) Die Populationsorientierungs-Tuning-Kurven für hemmende Neuronen bei Jugendlichen (grau), Erwachsenen (blau) und Erwachsenen, die mit PLX5622-Futter gefüttert wurden (rot). Der OSI für erregende (h) und hemmende (i) Neuronen. Violindiagramme stellen die Populationsverteilung bei jugendlichen (grau) und erwachsenen Kontrollmäusen (blau) sowie bei erwachsenen Mäusen auf PLX5622 (rot) dar. Schwarze Kreise stellen den mittleren OSI eines Tieres dar. (h) Während der normalen Entwicklung steigt der OSI in erregenden Neuronen (juvenile Kontrolle = 0,48 ± 0,02 vs. erwachsene Kontrolle = 0,57 ± 0,02, p = 0,007). Der OSI von erwachsenem PLX5622 (0,50 ± 0,02) war niedriger als bei erwachsenen Kontrollen (p = 0,024) und vergleichbar mit der jugendlichen Kontrolle (p = 0,525). (i) Während der normalen Entwicklung kommt es zu einem Anstieg des OSI für hemmende Neuronen (juvenile Kontrolle = 0,29 ± 0,02 gegenüber erwachsener Kontrolle = 0,36 ± 0,03, p = 0,05). Der OSI von erwachsenen PLX5622-Mäusen (0,33 ± 0,03) lag dazwischen, unterschied sich jedoch nicht von denen von Kontrolljugendmäusen (p = 0,294) und erwachsenen Mäusen (p = 0,330). nJuvenileControl = 9 Mäuse, nAdultControl = 9 Mäuse, nAdultPLX5622 = 11 Mäuse. Fehlerbalken stellen das SEM dar

Das typische Neuron im erwachsenen V1 reagiert stark auf wenige Driftgitter, deren Richtung entgegengesetzt ist (Abb. 2d). Die Orientierungsabstimmungskurve für das Beispielneuron wurde berechnet, indem die Antworten für alle Orientierungen bei der Ortsfrequenz aufgenommen wurden, die die stärkste Reaktion hervorruft (Abb. 2e). Um die Orientierungsselektivität in der gesamten Population erregender (Abb. 2f) und hemmender (Abb. 2g) Neuronen zu visualisieren, wurden Orientierungsabstimmungskurven verschoben und um die bevorzugte Richtung zentriert. Der Durchschnitt dieser Bevölkerungsabstimmungskurven zeigt, dass das Ausmaß der hervorgerufenen Aktivität in den meisten Richtungen bei Jugendlichen (grau) und bei Erwachsenen, denen PLX5622 verabreicht wurde (rot), höher war als bei erwachsenen Kontrolltieren (blau) (Abb. 2f, g). Um eine neuronale Orientierungsselektivität zu quantifizieren, haben wir ihren Orientierungsselektivitätsindex (OSI) berechnet, der einen zusammenfassenden Wert liefert, der die Reaktionen bei allen Orientierungen berücksichtigt. Ein Neuron mit einem OSI von 0 reagiert auf alle Orientierungen mit gleicher Stärke. Ein Neuron mit einem OSI von 1 reagiert nur auf eine Orientierung. In Übereinstimmung mit früheren Studien steigt der OSI erregender Neuronen zwischen Jugend- und Erwachsenenalter (Abb. 2h). Der OSI von erwachsenen Mäusen, denen PLX5622-Futter verabreicht wurde, war mit denen von jugendlichen und nicht erwachsenen Mäusen vergleichbar (Abb. 2h). In ähnlicher Weise unterschied sich der OSI von inhibitorischen Neuronen von Mäusen, denen PLX5622-Futter verabreicht wurde, nicht von denen von Jungtieren (Abb. 2i).

Das Auftauchen von auf hohe Ortsfrequenzen abgestimmten Neuronen in den visuellen Schaltkreisen von Erwachsenen ist ein Kennzeichen der Entwicklung in der kritischen Phase. Das typische Neuron im erwachsenen V1 ist stark selektiv für Reize mit mittlerer bis hoher Ortsfrequenz (Abb. 3a)51,64. Die räumliche Frequenzabstimmungskurve für das Beispielneuron wurde berechnet, indem die Antworten für alle räumlichen Frequenzen in der bevorzugten Richtung genommen wurden (Abb. 3b). Die räumliche Frequenz mit der höchsten Antwortgröße wird als maximale räumliche Frequenz des Neurons betrachtet. Während der normalen Entwicklung kommt es sowohl in erregenden (Abb. 3c) als auch in hemmenden (Abb. 3d) Neuronen zu einer Verschiebung hin zu höheren räumlichen Spitzenfrequenzen. Die Erschöpfung der Mikroglia verhinderte nicht die Entwicklungsverschiebung hin zu höheren räumlichen Frequenzen in beiden neuronalen Populationen (Abb. 3c, d).

Mikroglia sind weder für die entwicklungsbedingte Entstehung einer hohen Ortsfrequenzabstimmung noch für die Aufrechterhaltung einer normalen Binokularität in V1 erforderlich. (a) Beispiel eines visuell hervorgerufenen Kalziumsignals für Reizpräsentationen durch das kontralaterale Auge bei erwachsenem V1. Die x-Achse ist nach Gitterrichtung organisiert. Die y-Achse wird durch zunehmende räumliche Gitterfrequenz organisiert. Dünne und dicke schwarze Linien repräsentieren Einzel- bzw. Versuchsdurchschnittskurven. Die blaue Linie bei 120° stellt die gemittelten Reaktionen auf verschiedene räumliche Frequenzrichtungen in der bevorzugten Richtung des Neurons dar. Diese versuchsgemittelte Spur wurde verwendet, um die räumliche Frequenzabstimmungskurve und die maximale räumliche Frequenz dieses Neurons zu generieren. (b) Die räumliche Frequenzabstimmungskurve für das Beispielneuron in (a). Die maximale Ortsfrequenz für erregende (c) und hemmende (d) Neuronen. Violindiagramme stellen die Populationsverteilung bei jugendlichen (grau) und erwachsenen Kontrollmäusen (blau) sowie bei erwachsenen Mäusen mit PLX5622-Futter (rot) dar. Schwarze Kreise stellen die mittlere maximale Ortsfrequenz eines Tieres dar. (c) Während der normalen Entwicklung verschieben sich erregende Neuronen zu höheren räumlichen Frequenzen (Juvenile Control = 0,08 ± 0,01 vs. Adult Control = 0,12 ± 0,01, p = 0,035). Die maximale räumliche Frequenz von Mäusen, denen PLX5622 verabreicht wurde (0,16 ± 0,02), war höher als bei juvenilen Mäusen (p = 0,002) und vergleichbar mit erwachsenen Kontrollmäusen (p = 0,253). (d) Wie ihr erregendes Gegenstück verschieben sich hemmende Neuronen während der normalen Entwicklung in Richtung höherer räumlicher Frequenzen (juvenile Kontrolle = 0,08 ± 0,02 gegenüber erwachsener Kontrolle = 0,15 ± 0,02, p = 0,043). Die maximale räumliche Frequenz von Mäusen, denen PLX5622 verabreicht wurde (0,18 ± 0,03), war höher als bei juvenilen Mäusen (p = 0,006) und vergleichbar mit erwachsenen Kontrollmäusen (p = 0,450). Histogramm des Augendominanzindex für erregende (e) und hemmende (f) Neuronen bei Jugendlichen (grau), Erwachsenen (blau) und Mäusen ohne Mikroglia (rot). Die Mikroglia-Depletion veränderte die etablierte Binokularität der Neuronen in V1 nicht (juvenile Kontrolle = 0,45 ± 0,08 gegenüber erwachsener Kontrolle = 0,30 ± 0,08 cpd, gegenüber erwachsenem PLX5622 = 0,36 ± 0,11). nJuvenileControl = 9 Mäuse, nAdultControl = 9 Mäuse, nAdultPLX5622 = 11 Mäuse. Fehlerbalken stellen das SEM dar

Ein weiteres charakteristisches Merkmal der Entwicklung in der kritischen Phase ist die Entstehung und funktionelle Stabilität der Binokularität. Binokulare Neuronen reagieren im Allgemeinen stärker auf die Stimulation durch ein Auge als durch ein anderes. Dieses Merkmal kann mithilfe des Ocular Dominance Index (ODI) quantifiziert werden. Ein Wert von −1 und 1 ODI stellt eine Zelle dar, die nur auf ipsilaterale bzw. kontralaterale Augenstimulation reagiert. In allen Gruppen ist die durch erregende Neuronen hervorgerufene Aktivität (Abb. 3e) weniger binokular (ODI tendiert zu 1) als ihr inhibitorisches Gegenstück (Abb. 3f). Das konservierte Muster einer stärkeren Binokularität in inhibitorischen Neuronen legt nahe, dass die Mikroglia-Depletion die binokulare Verarbeitung in V1 nicht stört.

Es wird angenommen, dass die Neuorganisation der synaptischen Konnektivität der erfahrungsabhängigen Reifung sensorischer Schaltkreise zugrunde liegt21. Während Mikroglia im visuellen System die postnatale Konnektivität durch Synapseneliminierung unterstützen26,27,28,29, ist ihr Beitrag zur Entwicklung der neuronalen Abstimmung unklar. In dieser Studie haben wir untersucht, welche Rolle Mikroglia bei der Verfeinerung der neuronalen Abstimmung während einer kritischen Phase für die V1-Entwicklung spielen, indem wir sie mithilfe des CSF1R-Inhibitors PLX5622 dezimieren. Wir stellen fest, dass die Eliminierung von Mikroglia die evozierte Aktivität erhöhte, die Orientierungsselektivität verringerte und gleichzeitig eine hohe Ortsfrequenzselektivität und Binokularität verschonte. Unsere Beobachtungen liefern eine Dissoziation zwischen den Mechanismen, die die Orientierungsselektivität unterstützen, und denen, die eine hohe Ortsfrequenzselektivität unterstützen.

Wir haben uns für die Verwendung des CSF1R-Inhibitors PLX5622 aufgrund seiner gut dokumentierten Wirksamkeit bei der schnellen Mikroglia-Ablation66,67,68,69 entschieden. Aufgrund der pharmakologischen Natur des Paradigmas weisen andere CSF1R-exprimierende Zellen im Körper eine veränderte CSF1R-Signalübertragung auf. Mikroglia und Gehirnmakrophagen scheinen jedoch in einzigartiger Weise für ihr Überleben von der CSF1R-Signalübertragung abhängig zu sein70, und daher kommt es nicht zu einer groben Eliminierung anderer myeloischer Populationen. Es wurden auch genetische Ansätze zur Eliminierung von Mikroglia entwickelt und mehrere Cre-Treiberlinien entwickelt, die selektiv auf Mikroglia gegenüber anderen myeloischen Populationen abzielen können, wie z. B. TMEM11971 und Hexb72. Die Kombination dieser Linien mit Cre-abhängigen Diphtherietoxin-exprimierenden Mäusen tötet die Mikroglia-Population schnell ab, führt jedoch zu einem Zytokinsturm und einer schnellen Neupopulation aus überlebenden Zellen73,74,75. Bei CSF1R-Inhibitor-Behandlungen, die Mikroglia abbauen, kommt es weder zu einem Zytokinsturm noch zu einer Repopulation70. Es ist zu beachten, dass CSF1R-Inhibitoren zwar den derzeit besten Ansatz zur Mikroglia-Depletion darstellen, sie jedoch zu einer hirnweiten Eliminierung von Mikroglia führen35. Daher können wir nicht den Schluss ziehen, dass unsere Beobachtungen in V1 auf den lokalen Verlust von Mikroglia zurückzuführen sind. Darüber hinaus kann unsere Studie die Rolle anderer myeloischer Zellen bei der Unterstützung einer hohen V1-Orientierungsselektivität nicht ausschließen. Die Kombination eines Cre-abhängigen, sekretierten CSF1R-Inhibitorproteins76 mit der lokalen Abgabe eines AAV-Cre unter neuronenspezifischen Promotoren77 und Serotypen78 könnte sich als nützlich erweisen, um zu testen, ob eine anhaltende, lokale Depletion von Mikroglia in V1 unsere Ergebnisse reproduziert.

Unsere Daten deuten auf eine selektive und notwendige Rolle der Mikroglia bei der Erhöhung der Orientierungsselektivität hin. Eine Erklärung ist, dass Mikroglia wie inhibitorische Neuronen funktionieren, die die kortikale Abstimmung beeinflussen, indem sie die Erregbarkeitsschwelle erhöhen und so die erregende Spitzenleistung selektiver machen56,79. Daher können Neuronen in Abwesenheit von Mikroglia erregbarer werden und die Reaktionsfähigkeit auf nicht bevorzugte Reize effektiv erhöhen, was die Orientierungsselektivität verringern könnte. Tatsächlich geht in einem Mausmodell für das Angelman-Syndrom eine erhöhte intrinsische neuronale Erregbarkeit mit einer Verringerung der Orientierungsselektivität in V180 einher. Zur Unterstützung eines Erregbarkeitsmechanismus wurde gezeigt, dass die spontane synaptische Übertragung erregender und Parvalbumin (PV) hemmender Neuronen in V1 nach der Erschöpfung der Mikroglia zunimmt36,37. Daher können die Mikroglia-Mechanismen, die die Erregbarkeit im gesamten Schaltkreis regulieren, zur entwicklungsbedingten Verfeinerung der Abstimmungseigenschaften beitragen.

Orientierung und Ortsfrequenzselektivität sind zeitlich und räumlich weitgehend trennbar81,82,83. Darüber hinaus wurde kürzlich festgestellt, dass einige synaptische Moleküle für die Verfeinerung ausgewählter kortikaler Reaktionseigenschaften erforderlich sind59,84,85,86. Es ist daher möglich, dass Mikroglia Synapsen mit spezifischen Abstimmungseigenschaften erkennen und verändern. Tatsächlich teilen aktivitätsassoziierte molekulare Marker auf Neuronen im sich entwickelnden retinogenen System den Mikroglia mit, welche Synapsen eliminiert werden sollen24,26,27. Daher könnte unsere Feststellung, dass Mikroglia selektiv für die Verfeinerung der Orientierungsselektivität erforderlich sind, die Fähigkeit von Mikroglia widerspiegeln, einzigartige synaptische Tags zu erkennen, die mit Tuning-Eigenschaften verbunden sind.

Im Gegensatz zu Neuronen sind Mikroglia kleiner und überlappen das Gehirn mit geringer Überlappung ihrer beweglichen Prozesse. Daher kann die Dichte der Kacheln den räumlichen Maßstab festlegen, in dem Mikroglia an der differenziellen Synapseneliminierung beteiligt sein können. Es wurde festgestellt, dass die Präferenzen synaptischer Eingaben in ein einzelnes Neuron, zumindest was die Orientierungsselektivität betrifft, seine allgemeine Orientierungspräferenz nur schwach vorhersagen87,88. Kürzlich wurde festgestellt, dass Synapsen mit Orientierungspräferenzen wie denen des Elternneurons zeitlich eng miteinander korrelieren und sich entlang der dendritischen Laube gruppieren89,90,91. Durch die Ansammlung funktionell ähnlicher Synapsen entstehen Aktivitäts-Hotspots, die daher möglicherweise unterschiedlich an der Mikroglia-vermittelten Synapseneliminierung und -induktion beteiligt sind. Wenn die Binokularität und Ortsfrequenzselektivität der Synapsen entlang der dendritischen Welle homogener verteilt sind, können Mikroglia auf eine Weise beteiligt sein, die die Gesamtverteilung dieser Abstimmungseigenschaften nicht beeinflusst. Um die Rolle von Mikroglia bei der Entwicklung sensorischer Schaltkreise besser zu verstehen, sollten zukünftige Studien nach einem Zusammenhang zwischen Mikroglia-Kontakt und der Verteilung synaptischer Abstimmungseigenschaften über den Dendritendorn untersuchen.

Nach unserem Kenntnisstand ist diese Studie die erste, die die entwicklungsbedingte Verfeinerung der Abstimmung in GABAergen Neuronenpopulationen der V1-Schicht II/III misst. In Übereinstimmung mit anderen stellen wir fest, dass adulte inhibitorische Neuronen hinsichtlich der Reizorientierung weniger selektiv sind als erregende Neuronen50,92,93. Unsere Analyse trennte nicht nach Hemmtyp. Frühere Entwicklungsstudien zeigen, dass die Parvalbumin-hemmende (PV) Neuronenorientierungsselektivität während der Jugendentwicklung abnimmt56,94,95. Hier zeigen wir, dass die Hemmpopulation selektiver in Bezug auf die Reizorientierung wird. Dies spiegelt möglicherweise eine Abweichung in der funktionellen Entwicklung von PV-Neuronen von der anderen Hauptklasse inhibitorischer Neuronen, den Somatostatin-exprimierenden (SST) Zellen, wider96,97,98. Tatsächlich weisen SST-Zellen in erwachsenen V1 eine Orientierungsselektivität auf, die mit erregenden Neuronen vergleichbar ist99. Wenn unreife SST-Neuronen eine verringerte Orientierungsselektivität aufweisen, könnte unser beobachteter entwicklungsbedingter Anstieg der Orientierungsselektivität für inhibitorische Neuronen in Schicht II/III auf die SST-Entwicklung zurückzuführen sein. Zukünftige Studien könnten spezifischere Auswirkungen der Mikroglia-Depletion auf verschiedene Subtypen kortikaler Zellen aufdecken.

Während sich unsere Beobachtungen auf V1 beschränkten, könnten sich die Auswirkungen der Mikroglia-Depletion auf die Reifung der Orientierungsselektivität auf andere visuelle Schaltkreise erstrecken. Obwohl eine hohe Orientierungsselektivität überwiegend in V1 des primären Sehwegs auftritt, zeigen Neuronen des oberen Colliculus (SC) des extragenikulären Sehwegs eine schwache Selektivität für die Reizorientierung100. Der SC ist ein visueller Schaltkreis, der für räumlich geführte orientierte Antworten von entscheidender Bedeutung ist101,102. Wichtig ist, dass unterschiedliche SC-Zelltypen103 das Raubtiervermeidungsverhalten104 und das Beutefangverhalten105 unterstützen. Wenn Mikroglia die Orientierungsselektivität über visuelle Schaltkreise hinweg unterstützen, kann ihre Erschöpfung die Orientierungsselektivität in SC stören, was das Beute-Raubtier-Verhalten stören könnte.

Bisher beschränkte sich der Zusammenhang zwischen der Eliminierung von Mikroglia-Synapsen und der Funktion neuronaler Schaltkreise auf weitreichende Veränderungen der Schaltkreisaktivität. Wichtig ist, dass bis zu dieser Studie die Rolle der Mikroglia bei der Entwicklung der neuronalen Abstimmung während des normalen Seherlebnisses nicht direkt untersucht wurde. Hier finden wir einen selektiven, aber dauerhaften Einfluss auf die Schaltkreisfunktion, wenn Mikroglia bereits in der Jugendentwicklung eliminiert werden. Obwohl in Mikroglia-verarmtem V1 hochfrequenzabgestimmte Neuronen entstehen, beeinträchtigt die abgestumpfte Orientierungsselektivität allein wahrscheinlich die Sehschärfe des Tieres. Unsere Studie liefert überzeugende Beweise für eine Schlüsselrolle der Mikroglia bei der postnatalen Entwicklung sensorischer Systeme und legt nahe, dass Mikroglia-Mängel während postnataler kritischer Phasen zu subtilen, aber langanhaltenden Defiziten in der sensorischen Verarbeitung führen können.

Um inhibitorische Neuronen sichtbar zu machen, wurden Mäuse, die den Cre-abhängigen tdTomato-Reporter (Ai14, JAX 007914) beherbergten, mit Mäusen gekreuzt, die Cre-Rekombinase unter der Kontrolle des Vesikulären GABA-Transporter (VGAT)-Promotors (VGAT-ires-Cre106, JAX 028862) exprimierten. Die Mäuse wurden in einem Hell/Dunkel-Zyklus (12/12 Stunden) gehalten. Alle Experimente fanden während des Lichtzyklus statt und verwendeten sowohl männliche als auch weibliche Mäuse. Alle Versuchsprotokolle und -verfahren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) der University of California, Irvine, genehmigt und befolgten dessen Richtlinien. Die Berichterstattung über diese Studie erfolgt in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien.

PLX5622 wurde von Plexxikon Inc. bereitgestellt und von Research Diets Inc. in AIN-76A-Standardfutter mit 1200 mg/kg formuliert. Alle Mäuse wurden bei P18 entwöhnt und die Wurfgeschwister wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: (1) PLX5622-Futter und (2) Kontrollfutter. Um die Nahrungsaufnahme zu fördern, wurde bis zur vierten postnatalen Woche 1 Pellet pro Maus und Tag dotiert. Dies war besonders wichtig für frisch entwöhnte Mäuse, die Schwierigkeiten haben, den Futterbehälter zu erreichen.

Mäuse wurden mit Isofluran (Patterson Veterinary) in O2 (2 % zur Einleitung, 1–1,5 % zur Erhaltung) anästhesiert. Zur perioperativen Analgesie wurde injizierbares Carprofen (10 mg/kg sc, Zoetis) verabreicht. Um den Flüssigkeitsverlust auszugleichen, wurde Ringer-Laktatlösung (0,5 ml/20 g/h, sc) verabreicht. Die Augen wurden mit steriler Augensalbe (Rugby, Livonia, MI) vor Austrocknung geschützt. Alle chirurgischen Instrumente wurden mit einem Heißglasperlensterilisator (Germinator 500) sterilisiert. Die Mäuse erholten sich in ihrem Heimkäfig über einem warmen Heizkissen, bis wieder ein normales Fress- und Fellpflegeverhalten einsetzte. Die postoperative Pflege bestand aus täglichen Carprofen-Injektionen für mindestens 2 Tage nach der Kopfplattenimplantation und 5 Tage nach Schädelfensteroperationen.

Nach der Haarentfernung und Sterilisation mit Povidon-Jod wurde die Kopfhaut mindestens 5 Minuten lang mit topischem 2 %igem Lidocainhydrochlorid-Gelee (Akorn) bedeckt. Die Kopfhaut und das darunter liegende Bindegewebe wurden entfernt, um den Parietal- und Interparietalknochen freizulegen. Lidocainhydrochlorid (1 %) wurde in den rechten Schläfenmuskel injiziert, der anschließend vom Schädel (hintere Hälfte) abgelöst wurde. Der Schädel wurde mit Ethanol (70 % in entionisiertem Wasser) getrocknet und eine dünne Schicht des Gewebeklebers Vetbond (3 M) aufgetragen. Individuell bedruckte Titankopfplatten (Star Rapid) wurden mit dem Acrylharz Ortho-Jet BCA (Lang Dental) am Schädel befestigt.

Zur Überwachung der neuronalen Aktivität verwendeten wir den genetisch kodierten Calciumindikator GCaMP6s (Penn Vector Core) unter dem neuronenspezifischen Promotor Synapsin77 (1 × 1012 GC/ml). Für jugendliche Aufnahmen wurden Neugeborene (P2-5) mit Eis betäubt und eine abgeschrägte Glasmikropipette (~ 100 µm Spitzendurchmesser) senkrecht zu ~ 3,5 mm seitlich und 1 mm vor dem Zusammenfluss der Nebenhöhlen abgesenkt. Die Mikropipette wurde schnell bis zu einer Tiefe von ca. 700 µm unter der Oberfläche in den Kortex vorgeschoben und ein hydraulischer Manipulator (Narishige, MO-10) verwendet, um das Virus zu injizieren (200–400 nL, 200 nL/min). Nachfolgende Retinotopenkarten (siehe Abschnitt „Optische Bildgebung mit ntrinsischem Signal“) wurden verwendet, um zu bestätigen, dass das Virus in das Binokular V1 injiziert wurde. Bei Aufnahmen von Erwachsenen wurde die Virusabgabe an V1 innerhalb einer Woche nach der Kopfplattenimplantation anhand von Retinotopenkarten gesteuert. Über dem zentralen bV1 wurde ein Bohrloch gemacht, bis ein kleiner Bereich der Dura freigelegt wurde. Mit einer Spritzenspitze wurde die Dura eingekerbt, um das Platzen von Blutgefäßen und Gewebeschäden durch den Druck der Mikropipette auf das Gehirn vor dem Eindringen zu verhindern. Das Virus wurde mit 6,66 nL/min in einer Tiefe von 350 µm unter die Dura injiziert. Mäuse mit Hirngefäßrupturen wurden für diese Studie nicht verwendet. Wir fanden heraus, dass mehrere dünne Schichten Vetbond (sofort mit Kimwipes entfernt) über dem Bohrloch den Schädel schützten und keine sichtbaren Schäden verursachten, wie nach der Schädelentfernung während der Schädelfensteroperation, die drei bis vier Wochen später stattfand, festgestellt wurde.

Zusätzlich zu Carprofen erhielten Mäuse eine einzelne Injektion von Dexamethason (5 mg/kg, sc), um Hirnödemen vorzubeugen. Eine kleine Kraniotomie (3 mm) wurde über V1 zentriert. Ein zusätzlicher äußerer Schädelbereich von 1 mm wurde verdünnt, so dass ein 4 mm dickes Glasdeckglas (World Precision Instruments, Sarasota, FL) über dem freigelegten Gehirn lag und gegen den verdünnten Knochen um die Kraniotomie drückte. In steriler Kochsalzlösung getränkte sterile GELFOAM-Schwämme (Patterson Veterinary) wurden verwendet, um Blutungen aus der Dura nach der Schädelentfernung zu absorbieren. Das Glas wurde manuell mit einer Pinzette festgehalten und die Ränder zunächst mit einer dünnen Schicht Vetbond und dann mit Acrylharz am Schädel befestigt. Mäuse mit operativen oder postoperativen Blutungen im Parenchym wurden nicht verwendet. Bei einigen Mäusen kam es zu geringfügigen postoperativen Durablutungen. Durablutungen, die innerhalb von drei Tagen nicht vollständig verschwanden, führten normalerweise zu Knochenwachstum und schlechter Bildschärfe. Daher wurden Mäuse eingeschläfert, wenn ihre postoperativen Blutungen nicht innerhalb von drei Tagen verschwanden.

Alle Aufnahmen wurden bei wachen, kopffixierten Mäusen auf einer glatten Tablet-Oberfläche durchgeführt. Alle Reize wurden auf einem gammakorrigierten 24-Zoll-LED-Monitor (Asus VG248, 60 Hz Bildwiederholfrequenz, 20 cd/m2) präsentiert, der 25 cm von den Augen der Maus entfernt platziert war.

Hämodynamische Reaktionen wurden mit einem SciMedia THT-Makroskop (Leica PlanApo 1,0 ×, 6,5 × 6,5 mm Bildfläche) abgebildet, das mit einem Andor Zyla sCMOS (30 fps) ausgestattet war. Zur Beleuchtung wurde ein LED-Treiber (DC4104 Thorlabs) verwendet. Zunächst wurde ein Referenzbild des Oberflächengefäßsystems mit grünem Licht (530 nm) aufgenommen. Als nächstes wurde die Kamera auf ~ 600 μm unter der Schädeloberfläche fokussiert. Ein Rotfilter wurde in den Pfad eingefügt und ein rotes Licht (617 nm) verwendet, um V1 gleichmäßig zu beleuchten. Der in allen Experimenten präsentierte Reiz erstreckte sich über die zentralen 30° des Gesichtsfeldes der Maus und bestand aus einem kontrastmodulierten, rauschenden Reiz, der periodisch alle 20 s auftrat. Jeder Aufnahmeversuch bestand aus 10 Präsentationen bei 0° und 180°. Der Stimulus wurde durch Multiplikation eines bandbegrenzten (< 0,15 cpd, < 4 Hz) binarisierten raumzeitlichen Rauschfilms mit einer eindimensionalen Gaußschen Raummaske (20°) unter Verwendung benutzerdefinierter Python-Skripte erzeugt.

Das Calciumsignal wurde mit einem resonanten Zwei-Photonen-Mikroskop (Neurolabware) erfasst, das mit einem Nikon 16× (NA = 0,8) Wasseremersionsobjektiv ausgestattet war. Rote (tdTomato) und grüne (GCaMP6s) Fluoreszenz wurden mit einem auf 900–920 nm abgestimmten Ti:Saphir-Laser (Mai Tai HP, Spectra-Physics) stimuliert. Die Datenerfassung (10 Hz, 200–300 μm unterhalb der Meningen) wurde durch die Scanbox-Software (Neurolabware) gesteuert. Visuelle Reize wurden durch eine benutzerdefinierte Python-Software generiert. Die Reize bestanden aus einem leeren Zustand (gleichmäßige Leuchtdichte), einem Vollfeldflimmerzustand (3 Hz) und vollfelddriftenden Sinusgittern (100 % Kontrast) mit 6–7 Ortsfrequenzen (0,015–0,96, logarithmisch beabstandet) und 12 Richtungen (0°–330°, in 30°-Schritten) bei 3 Hz. Jede Bedingung bestand aus einem 1,5 s langen visuellen Reiz, gefolgt von einem 1,5 s langen gleichmäßigen grauen Bildschirm. Jede Aufzeichnung bestand aus 10 Versuchen und jeder Versuch bestand aus randomisierten Bedingungen. Mithilfe einer Okklusion wurden jeweils einem Auge Reize präsentiert. Die Reihenfolge der Okklusion wurde für jede Sitzung zufällig ausgewählt.

Mäuse wurden zunächst mit 1XPBS und dann mit Fixiermittel (4 % PFA in 1xPBS) transkardial perfundiert. Die Gehirne wurden entnommen, nachfixiert und in 30 %iger Saccharose kryokonserviert. Mit einem Gefriermikrotom wurden die Gehirne in 50 µm dicke Schnitte geschnitten. Die fluoreszierende Immunmarkierung folgte einer standardmäßigen indirekten Technik, wie zuvor beschrieben62. Kurz gesagt, frei schwebende Schnitte wurden in PBS, ergänzt mit 0,2 % Triton Gehirnschnitte wurden mit primären Antikörpern gegen: ionisiertes Calciumbindungsadaptermolekül 1 (IBA1) (1:1000; Katalog-Nr. 019-19741, Wako) gefärbt. Hochauflösende Fluoreszenzbilder wurden mit einem konfokalen Leica TCS SPE-II-Mikroskop und der LAS-X-Software erhalten. Für die konfokale Bildgebung wurden pro Maus drei Sichtfelder (FOV) pro Gehirnregion erfasst, sofern nicht anders angegeben. Gesamtzellzahlen und Spotanalysen wurden durch Abbildung vergleichbarer Gewebeabschnitte von jedem Tier mit dem 20-fachen oder 63-fachen Objektiv auf mehreren Z-Ebenen erhalten, gefolgt von automatisierten Analysen unter Verwendung von Bitplane Imaris 7,5-Spots.

Amplitudenkarten kortikaler Reaktionen wurden mit Fourier-Analyse bei der Häufigkeit der Reizwiederholung107 unter Verwendung der benutzerdefinierten MATLAB-Software (MathWorks) extrahiert. Diese Karten wurden verwendet, um die Virusinjektion in bV1 zu steuern.

Benutzerdefinierter Matlab- und Python-Code wurde verwendet, um Bewegungsartefakte zu entfernen, Zell-ROIs zu platzieren, Kalziumsignale zu extrahieren und Analysen wie zuvor beschrieben durchzuführen51. Kurz gesagt, die Aufzeichnungen wurden mit einem effizienten Algorithmus registriert, der Translationsartefakte korrigiert, indem er den euklidischen Abstand zwischen Frames und einem Vorlagenbild mithilfe eines Fourier-Transformationsansatzes minimiert. ROIs wurden zunächst manuell für erregende und hemmende Neuronen platziert. Das somatische Kalziumsignal zum Zeitpunkt t wurde als Fsoma(t) = Fsoma(t) − (R × Fneuropil(t))88,93 bestimmt. R wurde empirisch auf 0,8 bestimmt, indem die Intensität des GCaMP6s-Signals in Blutgefäßen mit der Intensität des benachbarten Neuropils verglichen wurde. Das Neuropil-Signal Fneuropil(t) jeder Zelle wurde durch Mittelung des Signals aller Pixel außerhalb der Zelle und innerhalb eines Bereichs von etwa 40 μm vom Zellzentrum gemessen.

Um die Reaktion einer Zelle auf jede Bedingung zu bestimmen, wurde die durchschnittliche Kalziumspur des ROI während eines visuellen Reizes auf das gemittelte Kalziumsignal für die letzten 0,5 s des vorhergehenden Graubildschirms normalisiert. Die Reaktion auf eine bestimmte Ausrichtung θi wurde als durchschnittliche Reaktion über 10 Versuche definiert: F(θi). Um die neuronale Abstimmung zu beurteilen, beschränkten wir unsere Analyse auf Neuronen, die die folgenden zwei Kriterien erfüllten. Zunächst wurde bei jeder Ortsfrequenz die Reaktionsfähigkeit mithilfe einer einfaktoriellen ANOVA (p < 0,01) über alle Ausrichtungen hinweg im Vergleich zum Leerzustand bestimmt. Zweitens musste die stärkste hervorgerufene Reaktion über dem nicht hervorgerufenen Kalziumrauschen liegen, wie anhand des leeren Stimulus bestimmt: Meanblank + (2xSDblank). Die Reaktionsfähigkeit einer Zelle wurde für jedes Auge separat bestimmt.

Die maximale Ortsfrequenz wurde als die Ortsfrequenz des Zustands bestimmt, der die stärkste Kalziumreaktion (Rmax) hervorrief. Für die statistische Analyse wurde nur die maximale Ortsfrequenz des Auges mit der stärksten hervorgerufenen Reaktion verwendet. Die räumlichen Frequenzabstimmungskurven der Population wurden zunächst für jedes Tier berechnet und dann auf zwei Arten über alle Mäuse gemittelt. Bei der ersten Methode wurden Ortsfrequenz-Abstimmungskurven um die maximale Ortsfrequenz zentriert und gemittelt. Bei der zweiten Methode wurden räumliche Frequenzabstimmungskurven gemittelt, ohne die Kurven zu verschieben.

Die bevorzugte Ausrichtung (θpref) wurde entlang der maximalen Ortsfrequenz berechnet, indem die Hälfte des Mittelwerts der mit der Antwort F(θ) gewichteten Richtungsvektoren bei jeder Ausrichtung wie folgt berechnet wurde:

Die Orientierungsselektivität wurde bei der maximalen Ortsfrequenz unter Verwendung einer auf zirkulärer Varianz basierenden Methode wie folgt berechnet:

Zellen mit OSI-Werten unter 0 und über 1 wurden von der Analyse ausgeschlossen. Für die statistische Analyse wurde nur die Orientierungsselektivität des Auges mit der stärksten hervorgerufenen Reaktion verwendet. Für jede Maus wurde eine Abstimmungskurve für die Populationsorientierung berechnet, indem die Abstimmungskurven um die Ausrichtung herum zentriert wurden, die die stärkste Reaktion hervorrief. Die Populations-Tuning-Kurven wurden über alle Mäuse gemittelt.

Der Augendominanzindex wurde wie folgt berechnet:

wobei C und I die stärksten kontralateralen bzw. ipsilateralen Reaktionen sind. Ein ODI von −1 weist auf eine Zelle hin, die nur auf die Stimulation durch das ipsilaterale Auge reagiert. Ein ODI von 1 weist auf eine Zelle hin, die nur auf die Stimulation durch das kontralaterale Auge reagiert. Bei Neuronen, die nur auf monokulare Stimulation reagierten, wurde die maximale räumliche Frequenz durch das reagierende Auge verwendet, um das stärkste Kalziumsignal durch das nicht reagierende Auge zu extrahieren.

GraphPad Prism (GraphPad Software v9) wurde für Welschs t-Tests in Abb. 1 verwendet und eine einfaktorielle ANOVA zur Kontrolle der Falscherkennungsrate mit einer zweistufigen Aufbaumethode aus Benjamini-, Krieger- und Yekutieli-Test wurde in Abb. 1 verwendet . 2 und 3. Benutzerdefinierte Python-Routinen wurden für Einweg-ANOVA-Tests für die visuelle Reaktionsfähigkeit und die damit verbundenen Selektivitätsberechnungen in den Abbildungen verwendet. 2 und 3. Die Datendarstellung erfolgte mit Matlab-Skripten und GraphPad Prism.

Die Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/s41598-022-27362-w

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Kim Green & Sunil P. Gandhi

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DXFV wurde von NIH F31 (EY028046) unterstützt. DXFV, MA und CYLH führten Experimente/Analysen unter der Aufsicht von SPG durch und KNGDXFV und SPG verfassten das Manuskript.

Korrespondenz mit Sunil P. Gandhi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

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Eingegangen: 24. Februar 2022

Angenommen: 24. Juni 2022

Veröffentlicht: 27. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15503-0

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