Weitere frühe Erkenntnisse über interatriale Shunts bei Herzinsuffizienz, aber wenig, um das Fachgebiet zu fokussieren

Mar 08, 2023

BOSTON, MA – Auf dem Treffen „Technology and Heart Failure Therapeutics (THT) 2023“ dieser Woche gab es mehr als ein Dutzend Vorträge zu interatrialen Shunts zur Reduzierung des Drucks im linken Vorhof und der Volumenüberlastung bei Herzinsuffizienz. Es fehlen jedoch weiterhin eindeutige Hinweise darauf, wie dieses Feld fokussiert werden könnte, und der Horizont bleibt verschwommen.

Mit Blick auf eine Reihe überraschend vielfältiger Technologien handelte es sich bei allen Präsentationen auf dem diesjährigen Treffen um Schnappschüsse zum ersten Mal am Menschen, kleine Pilotstudien, Beobachtungen von Roll-in-Kohorten oder Post-hoc-Analysen aus der bislang einzigen randomisierten Studie. Bei einigen Geräten handelt es sich um permanente Shunts, bei anderen um Schneidwerkzeuge, die ein Loch in das Septum stechen. Einige Studien konzentrieren sich auf Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), andere umfassen das gesamte Spektrum der Herzinsuffizienz. Einige Forscher verwenden invasive hämodynamische Tests, um Patienten auszuwählen, andere verlassen sich auf klinische Symptome. Einige Shunts sind nur 5 mm klein, andere sogar 10 mm.

Experten, die die diesjährigen Gespräche mit TCTMD diskutierten, waren sich einig: Ob sich ein Ansatz gegenüber den anderen durchsetzen wird, ist nach THT 2023 nicht klarer als zu Beginn, aber dies spricht für die Begeisterung, die die Hypothese der Entlastung des linken Vorhofs ausgelöst hat.

„Ich denke, der Grund für all diese Aktivitäten liegt darin, dass der Shunt ein einfach zu implantierendes Gerät ist und wenn er einen klinischen Nutzen bietet, würde er weit verbreitet sein“, Daniel Burkhoff, MD, PhD (Cardiovaskuläre Forschungsstiftung, New York, NY) , sagte TCTMD.

Jeder Ansatz muss für sich allein stehen, obwohl eine positive Studie eines einzelnen natürlich dazu beitragen würde, das gesamte Feld voranzutreiben.Daniel Burkhoff

Bisher ist REDUCE LAP-HF II, in dem das interatriale Shunt-Gerät (IASD) von Corvia Medical bei HFpEF getestet wurde, die einzige abgeschlossene randomisierte, scheinkontrollierte Studie, in der kein Nutzen der Shunt-Platzierung festgestellt wurde. Aber wie TCTMD berichtete, als die Ergebnisse letztes Jahr auf der THT-Tagung bekannt gegeben wurden, identifizierten die Ermittler Gruppen, die reagierten und nicht reagierten. Patienten, bei denen bei invasiven Belastungstests keine Hinweise auf eine latente Lungengefäßerkrankung (PVD) auftraten, schienen von der Shunt-Platzierung zu profitieren, wohingegen Patienten mit latenter Lungengefäßerkrankung (PVD) schlechter abschnitten, ebenso wie Patienten mit Herzschrittmachern.

Im Gespräch mit TCTMD sagte der leitende Forscher dieser randomisierten Studie, Sanjiv Shah, MD (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL), dass es einfach nicht die statistische Aussagekraft gibt, um viele der Signale zu erzeugen, die in der kleinen, offenen Studie beobachtet werden Studien, die auf der diesjährigen Konferenz vorgestellt wurden. „Alle möglichen Dinge können passieren, wenn die Leute wissen, dass sie ein Gerät bekommen“, bemerkte Shah.

Aber trotz der Enttäuschung von REDUCE LAP-HF II, fuhr er fort, „gibt es immer noch viel Optimismus in der Branche. Es gibt immer noch einen großen ungedeckten Bedarf, und ich denke, dass dies auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass wir in der Corvia-Studie einen gewissen Nutzen gesehen haben.“ , bei der Hälfte der Patienten, ist wirklich hilfreich. Wenn wir keine Untergruppe gefunden hätten, die sich verbessert hätte, wäre das meiner Meinung nach ein wirklicher Dämpfer für das Feld gewesen.“

Wer wird davon profitieren?

REDUCE LAP-HF II-Forscher drängen auf die Einbeziehung der invasiven Hämodynamik in neue oder laufende Studien, aber bisher ist nicht klar, ob andere Studien dieselbe Untergruppe identifizieren werden oder ob sie überhaupt in der Lage sein werden, nachzuschauen. Die zweite scheinkontrollierte Studie, deren Ergebnisse noch in diesem Jahr erwartet werden, ist RELIEVE-HF, bei der der V-Wave-Shunt (Ventura) getestet wird. In diese Studie wurden inzwischen etwa 600 Patienten aus dem gesamten Spektrum der Herzinsuffizienz aufgenommen, und es werden insbesondere keine invasiven Belastungstests durchgeführt.

Unterdessen umfasste die auf der THT 2023 vorgestellte PRELIEVE-Pilotstudie eine gemischte Population von HFrEF- und HFpEF-Patienten, die entweder mit einem 8-mm- oder 10-mm-Atrialflussregler (Occlutech) behandelt wurden. In den von Gregg Stone, MD (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY) im Auftrag von Martin W. Bergmann, MD (AK Altona, Hamburg, Deutschland) präsentierten Daten werden Bemühungen zur Identifizierung von „Super-Respondern“ durch Bei der Betrachtung der weniger als 50 % der Patienten, die sich sowohl beim 6-Minuten-Gehtest verbesserten als auch gemäß dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire eine Verbesserung der Lebensqualität um 5 Punkte oder mehr aufwiesen, wurden keine klinischen oder hämodynamischen Parameter, einschließlich jeglicher Ausgangswerte, festgestellt B. rechtsseitige Messungen oder Lungendruck, die helfen könnten, vorherzusagen, ob sie sich mit einem Shunt bessern würden.

Die zulassungsrelevante FROST-HF-Studie hat nun begonnen und zielt darauf ab, etwa 700 Patienten im Verhältnis 1:1:1 einem Scheinverfahren oder einem 8-mm- oder 6-mm-Occlutech-Shunt zuzuordnen – wobei die kleinere Größe möglicherweise die sich entwickelnde Hypothese widerspiegelt, dass sie kleiner ist Shunt-Größen könnten vorzuziehen sein – aber die Aufnahme von Patienten basiert auf „klinischen Ruheparametern, nicht auf Belastungsparametern“, sagte Stone.

Ich war überrascht, wie viel Geld dafür aufgewendet wurde, insbesondere nach unserem neutralen Prozess.Sanjiv Shah

Auf die Frage, ob er glaubt, dass invasive Hämodynamik in Ruhe und bei körperlicher Betätigung zur Aufdeckung latenter PVR wichtig sein wird, sagte Burkhoff, dass es noch keine neuen Daten gebe, die diese Meinung untermauern könnten. „Die einzige Möglichkeit, das zu klären, besteht darin, auf die Ergebnisse der endgültigen klinischen Studien zu warten“, sagte Burkhoff gegenüber TCTMD. In REDUCE LAP-HF II, sagte er, verfügten sie über die Informationen zu invasiven Tests, sodass diese die Grundlage für die Identifizierung einer Respondergruppe bildeten. „Sie verfügen offensichtlich auch über alle nichtinvasiven Informationen, aber diese nichtinvasiven Informationen führten nicht zu einer positiven Untergruppe“, bemerkte er.

Tatsächlich zeigte eine Präsentation auf der THT 2023, die sich mit adipösen Patienten in REDUCE LAP-HF II befasste – einer Gruppe, die mit größerer Wahrscheinlichkeit „Responder-Eigenschaften“ aufweist (weniger Herzschrittmacher, niedrigere Belastungs-PVR, weniger Vorhofflimmern) –, dass diese Untergruppe nicht mehr oder weniger ist wahrscheinlich gut auf einen Vorhofshunt ansprechen.

Burkhoff sagte voraus, dass laufende Studien, die keine invasive Hämodynamik durchführen, andere Untergruppen identifizieren könnten, die darauf reagieren oder nicht – das liegt in der Natur der klinischen Forschung. „Ich weiß nicht, ob eine einzelne Studie so oder so ausschlaggebend sein wird, denn die verschiedenen Studien weisen subtile Unterschiede und Einschlusskriterien auf, [und es] gibt Unterschiede bei den Geräten und bei dem, was sie messen“, sagte er. „Jeder Ansatz muss für sich allein stehen, obwohl eine positive Studie von einem natürlich dazu beitragen würde, das gesamte Feld anzukurbeln.“

Das Loch verschieben?

Das Apture-Transkatheter-Shunt-System (Edwards Lifesciences) verfolgt einen weiteren Ansatz: Die frühe Machbarkeitsstudie ALT-FLOW wurde während einer aktuellen klinischen Studiensitzung von THT vorgestellt und gleichzeitig in JACC: Cardiovaskuläre Interventionen veröffentlicht. Dieses Gerät unterscheidet sich von den anderen implantierbaren Shunts dadurch, dass es nicht durch das Septum verläuft, sondern eine Atriotomie zwischen dem linken Vorhof und dem Koronarsinus erzeugt. Die Öffnung wird dann mit einem Nitinol-basierten Stent aufrechterhalten, wodurch die Hämodynamik „dem natürlichen Strömungsweg folgen“ kann und gleichzeitig das Risiko einer paradoxen Embolie von rechts nach links minimiert wird, wie Moderator Dr. William Gray (Lankenau Heart Institute, Wynnewood, PA) erklärte. , erklärte gegenüber TCTMD.

Bei den 78 von 87 Patienten, die erfolgreich mit diesem Gerät behandelt wurden, verbesserten sich die Funktionsklasse und die Lebensqualität, und der Keildruck in den Lungenkapillaren ging zurück, ohne dass sich die Funktion des rechten Herzens veränderte, ähnlich wie bei den anderen frühen Kandidaten.

In einer durch REDUCE LAP-HF II veranlassten explorativen Analyse teilten die ALT-FLOW-Forscher ihre Patienten danach ein, ob sie Hinweise auf einen latenten pulmonalen Gefäßwiderstand hatten oder nicht, und stellten keinen Unterschied in der Shunt-Wirksamkeit fest, sagte Gray. „Also haben wir nach diesem Signal gesucht und es nicht gefunden“, sagte er.

Dennoch sagte er: „Ich freue mich über diese Ergebnisse, allerdings mit angemessener Vorsicht, da die Studie nicht randomisiert ist. Dennoch denke ich, dass es noch viel zu tun gibt, um zu beweisen, dass dies ein Erfolg wird.“ Strategie. Aus studientechnischer Sicht müssen wir wirklich die richtigen Patienten definieren und die richtigen Ergebnisse messen, aber ich denke, wir sind am Ziel.“

Shunts ohne Implantat

Schließlich erhielten die THT-Teilnehmer einen Einblick in erste Ergebnisse mit zwei implantatfreien Geräten, dem Alleviant-System und dem PAS-C-Vorhof-Shunt (InterShunt), die Öffnungen von 7 mm bzw. 6 mm erzeugen, aber keine Stützmaterialien dagegen hinterlassen Septum, das spätere Eingriffe am Herzen erschweren könnte (ein drittes implantatfreies Gerät, das auf dem Treffen nicht vorgestellt wurde, das Noya, hat eine einstellbare 8-mm-Öffnung). Der Vorteil, nichts zurückzulassen, argumentierte Saibal Kar, MD (Los Robles Health System, Los Angeles, CA), der 6-Monats-Ergebnisse der offenen EASE HF-Studie zum PAS-C-Gerät vorlegte, könnte darin liegen, dass das Septum Die Öffnung könnte den hämodynamischen Veränderungen während des Herzzyklus besser entsprechen.

Burkhoff nannte diese Theorie „faszinierend“, sagte aber auch hier, dass die Forscher Bildergebnisse benötigen, um diese Behauptungen zu untermauern, und darüber hinaus müssten sie zeigen, dass eine dynamischere Apertur zu besseren Ergebnissen führen würde.

Ich denke, es gibt gute Gründe, skeptisch zu sein, aber es gibt auch gute Gründe, zu versuchen, es herauszufinden.William Gray

Bis auf Weiteres gibt es aus der Hektik der frühen Studien kaum etwas zu sagen, außer dass das Fachgebiet weiterhin aktiv ist.

„Ich war überrascht, wie viel Geld dafür aufgewendet wurde, insbesondere nach unserem neutralen Prozess“, sagte Shah. „Offensichtlich glauben die Leute daran, und zwar genug, um viel Geld dafür auszugeben.“ Nicht zuletzt, fügte er hinzu, erhalten die Forscher die Chance, wirklich viel darüber zu lernen, wie man interventionelle Herzinsuffizienzstudien durchführt und welche Arten von Bildgebung, Werkzeugen und Techniken erforderlich sind.

Burkhoff betonte, dass die wichtigste Erkenntnis aus all diesen frühen Studien sei, dass sich die hämodynamische Hypothese bestätigt habe.

„Was wir heute klar gelernt haben, ist, dass die Ergebnisse aller vorläufigen Studien zeigen, dass das Shunting den Wedge-Druck in Ruhe und bei körperlicher Betätigung und noch mehr bei körperlicher Betätigung reduziert. Unabhängig von der Konfiguration, „Ob es sich um ein Implantat handelt oder nicht, ob 5 mm oder 8 mm, wir sehen sehr ähnliche Reduzierungen des Keildrucks im Bereich von 3 bis 5 bis 6 mm Hg-Reduktion – ich glaube, eine Studie zeigte sogar 7“, sagte er . „Die Frage ist, ob die hämodynamischen Reaktionen, die wir sehen, zu klinischen Vorteilen führen – das ist wirklich die große Frage.“

Gray prognostiziert, dass interatriale Shunts keine „Einzellösung“ bei Herzinsuffizienz sein werden.

„Ich denke, es wird der renalen Denervierung in dem Sinne ähneln, dass es, wenn es sich irgendwann als wirksam erweist, eines von mehreren Therapeutika sein wird, die diese Art von Patienten wahrscheinlich in ihrem Leben benötigen werden.“ Bei den richtigen Patienten würde die Shunt-Therapie zusätzlich zur optimalen medizinischen Therapie oder möglicherweise als Mittel zur Reduzierung der gesamten Medikamentenbelastung eingesetzt, sagte er. „Das ist die Hoffnung, aber nur, wenn es funktioniert. Das wissen wir noch nicht, weil es noch nie einen positiven Test gegeben hat. Ich denke also, es gibt gute Gründe, skeptisch zu sein, aber es gibt auch gute Gründe, zu versuchen, es herauszufinden.“ "

Shelley Wood ist Chefredakteurin von TCTMD und Redaktionsleiterin bei CRF. Sie machte ihren Bachelor-Abschluss an der McGill…

Mehrere Präsentationen. THT 2023. 20. März 2023. Boston, MA.

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